胎停总和免疫较劲儿？这个“真凶”可能还在逍遥法外！
现在一说到胎停，尤其是反复胎停，人们往往首先联想到免疫问题，毫无根据，不分缘由。这是不科学的。
确实，免疫因素有时候是导致胎停的一个主要原因，且通过治疗有可能实现成功怀孕。但是，如果免疫并不是主要问题，那么即使采取再多的治疗措施，也可能无法达到预期效果。
在我们调治的案例中，不乏这样的患者——经历多次胎停，多年免疫治疗却未能成功怀孕。最终发现，导致多次胎停的根源竟是胰岛素抵抗。而胰岛素抵抗在我们遇到的疑难备孕人群中，发病率高达70%！
众所周知，胰岛素抵抗（IR）或高胰岛素血症是多囊卵巢综合征（PCOS）的重要发病机制之一。
因此，许多长期备孕未果，特别是月经周期明显延长，甚至数月才来一次月经的女性，对自己是否存在胰岛素抵抗问题格外关注。
相比之下，那些能够自然排卵或成功怀孕的女性，即便后来遭遇生化妊娠或胎儿停育，也往往不会将这些问题与胰岛素抵抗联系起来。
然而，近年来的研究逐渐揭示，胰岛素抵抗可能与不明原因的反复流产史有关，并非仅限于PCOS患者。这表明，胰岛素抵抗可能是一个独立于PCOS和肥胖之外的，引发自然流产的重要风险因素。
在2022版《复发性流产诊治专家共识》中明确指出，胰岛素抵抗是复发性流产（RSA）的独立影响因素。无论患者是否有糖尿病史或妊娠期糖尿病史，血糖控制不佳都可能导致不良的妊娠结局。
1.影响卵子发育和胚胎质量
胰岛素，作为人体内关键的激素之一，其主要功能是促进细胞有效地吸收并利用葡萄糖，这些葡萄糖随后在线粒体内经历氧化磷酸化过程，转化为ATP，为细胞提供必需的能量。
在胰岛素抵抗的情况下，线粒体的正常功能可能遭受破坏，从而影响卵泡供能。胰岛素抵抗会引起高胰岛素血症和高雄激素血症，这些激素代谢紊乱会直接影响卵子的发育过程。
例如，高胰岛素血症可直接作用于卵泡水平，导致未成熟卵泡闭锁或卵窦泡发育停滞；而高雄激素血症则可能抑制肝脏合成性激素结合球蛋白，进一步干扰卵子的正常发育。
胚胎质量不佳，通常是导致胎停或生化妊娠的罪魁祸首，而其往往与染色体异常有关。无论是染色体数目的变化、结构的异常，还是非整倍体的产生，都可能对妊娠的成功造成不利影响。
胰岛素抵抗出现时，往往伴随着氧化应激水平的增高。这种增高的氧化应激状态对胚胎发育同样构成了不利影响，有可能引发胚胎的破碎。其背后的损伤机制，与卵母细胞在胰岛素抵抗环境中遭受损害的原理相似。
此外，血糖水平也可能会干扰胚胎减数分裂纺锤体的正常形成，进而引发受精、卵裂和着床过程中的障碍，或者导致流产。
这提示我们，在寻求解决胚胎染色体异常问题的过程中，应充分考虑胰岛素抵抗这一潜在的影响因素。
2.降低子宫内膜容受性
对于试管婴儿技术而言，无论是人工周期还是自然周期，创造一个适宜的容受环境都是至关重要的。在自然周期中，必须等待排卵后才能进行胚胎移植，这是因为只有在特定的时期内，子宫内膜才会对胚胎“开放门户”。
我们可以将这个特定时期想象成子宫与胚胎之间的“交房时间”。如果错过了这个时间点，就像错过了交房一样，胚胎就无法在子宫内“入住”。
而子宫内膜的蜕膜化，则是这个“交房”过程中的关键步骤。这个过程需要子宫内膜摄入更多的葡萄糖来支持。如果葡萄糖的利用出现障碍，就会阻碍子宫内膜的蜕膜化。
研究表明，胰岛素抵抗会引起PCOS患者子宫内葡萄糖转运子4（GLUT4）表达降低，导致葡萄糖摄取量降低，子宫内膜对葡萄糖的利用减少，使子宫内膜蜕膜化过程、胚胎植入及胚胎发育受到影响。
胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）是分布在子宫内膜中的一种蛋白质，是子宫内膜蜕膜化过程的标志分子之一，在胚胎着床期间发挥重要作用。
研究表明，高胰岛素血症可使孕早期免疫抑制性糖蛋白（Glycodelin）和胰岛素样生长因子结合蛋白——1（IGFBP-1）的浓度降低， 从而增加孕早期流产的几率。
3.引发慢性炎症和高凝状态
免疫和高凝有时候也跟胰岛素抵抗高度相关，并不总是由免疫自身出现问题所引起。
实际上，代谢性炎症这一新兴概念揭示了慢性代谢失调与轻度炎症反应之间的内在联系，这种炎症反应涉及多个器官释放的促炎细胞因子。
具体而言，胰岛素能刺激内皮细胞和脂肪细胞分泌多种炎症因子，如肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素（IL）-6、IL-1、黏附分子、follistatin及C反应蛋白，导致它们在血清中的浓度上升。
此外，高水平的胰岛素还会促进血浆纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）的表达，进而引发血液高凝状态。同时，胰岛素还会加剧高同型半胱氨酸血症，从而进一步加重血液的高凝状态，影响胎盘血供，使滋养层发育不良，导致流产。
因此，所谓的免疫凝血异常，其根源很可能在于内分泌系统的紊乱。如果不解决这一源头问题，而只是单纯地抑制免疫功能，就如同用一杯水去扑灭熊熊大火，效果有限。
只有准确找到问题的根源，并有效解决胰岛素抵抗问题，才能从根本上消除免疫过度活跃和高凝状态，达到治本的效果。
胰岛素抵抗的有效评估
因此，大家可以看出，及早识别胰岛素抵抗对于预防胎停的发生极为关键。那么，如何才能了解自己是否存在胰岛素抵抗问题呢？
针对那些具有胰岛素高危因素的备孕女性、长期备孕未成功以及经历过胎停的朋友们，我们强烈建议进行一次全面的糖耐量（OGTT）测试以及胰岛素释放试验，以评估自身的胰岛素状况。
*其中，胰岛素高位因素包括：年龄>35岁、超重、肥胖、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压、多囊卵巢综合征及甲状腺疾病；既往有妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、巨大儿等病史；直系亲属有高血压、糖尿病、代谢综合征等。
当前，众多医院在评估胰岛素抵抗时，并未严格遵循我们前述的五点检查法（即测量服糖前、服糖后30分钟、60分钟、120分钟及180分钟的血糖水平），而实际操作中，仅依赖两个时间点的血糖监测。
然而，临床实践表明，这种简化的监测方式往往存在局限性，可能导致治疗决策上的偏差，进而引发用药不当的问题。因此，如果条件允许，建议大家还是优先选择五点检查法以确保评估的准确性。
那么，如果确实存在胰岛素抵抗，我们又该如何应对呢？
可能大家一听到胰岛素抵抗，首先想到的就是二甲双胍。在胰岛素抵抗早期，由于胰岛细胞会进行代偿性分泌，导致高胰岛素血症，而血糖水平仍能维持在正常范围内，此时二甲双胍的应用确实具有重要意义。
它不仅能有效改善胰岛素抵抗，还对心血管及脑血管系统具有一定的保护作用，尤其对于体重超标、糖脂代谢异常、代谢综合征患者以及某些类型的糖尿病患者。
但很多时候，单独使用二甲双胍是不够的。比如，长期睡眠不足会导致调节基础血糖的皮质醇分泌增加，进而降低胰岛素敏感性，最终可能发展为胰岛素抵抗。
同样，焦虑、生活压力以及长时间的应激状态也会促使肝脏细胞生糖作用增强，并伴随胰岛素抵抗的出现。对于这类由生活方式因素引发的胰岛素抵抗，调整生活习惯、保持心情愉悦往往是更为理想的解决之道，而非仅仅依赖药物治疗。
此外，炎症、高血脂等病理状态也可能导致胰岛素抵抗。炎症和高血脂会增加游离脂肪酸的数量，进而影响胰岛素信号通路的正常传递。线粒体功能障碍、脂肪肝以及慢性缺氧状态同样可能引发胰岛素抵抗。
在这些情况下，单纯使用二甲双胍治疗往往效果不佳，需要结合其他治疗手段，如抗炎治疗、血脂调节、改善线粒体功能等，以全面改善患者的胰岛素敏感性和血糖控制能力。
需要注意的是，有些患者除胰岛素抵抗外，还存在肝糖释放不足的问题时，使用二甲双胍可能会进一步降低肝脏的糖异生作用，减少肝糖的释放，从而加重病情。
在这种情况下，我们需要通过空腹和三小时血糖的检测结果来判断。当空腹或三小时血糖偏低，且患者在饥饿状态下出现明显的低血糖反应时，我们应怀疑是否存在肝糖释放不足的问题。
这个时候，我们可以进行肾上腺皮质醇节律检查等相关检查。一旦发现这类问题，我们的治疗和调理方向也需随之改变。
在饮食上，应适当增加进食频次，保证释放缓慢的碳水类食物的供给，以改善肝脏和肾上腺功能，提高肝脏存储和释放糖的能力。此时，不宜过度减少碳水的摄入，也不适合使用二甲双胍、司美格鲁肽等药物治疗。
总之，面对胰岛素抵抗，我们需根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案。如有需要，可将相关报告发送给橄榄树生命的生殖顾问进一步咨询。
顾问Chris